ДОКІНГ ТА КВАНТОВО-ХІМІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ПРОТИПУХЛИННИХ МЕХАНІЗМІВ ПОХІДНИХ МОНОХЛОРООЦТОВОЇ ТА ДИХЛОРООЦТОВОЇ КИСЛОТ

Мета. Це дослідження спрямоване на проведення порівняльного квантово-хімічного аналізу похідних монохлорооцтової (МХК) та дихлорооцтової (ДХК) кислот, їх реакційної здатності при взаємодії з білковими мішенями та визначення молекулярних механізмів, що лежать в основі їх біологічної активності. Матеріали та методи. Під час дослідження використовувалися квантово-хімічні розрахунки та молекулярний докінг для дослідження електронних властивостей і біологічних взаємодій синтезованих сполук. Усі структури були оптимізовані за допомогою DFT (B3LYP/6-311++G(d,p)) у Gaussian 09. Результати квантово-хімічних розрахунків були візуалізовані за допомогою GaussView 5.0.8. Молекулярний докінг передбачав моделювання кон’югатів глутатіон-хлороацетамід при фізіологічному pH, мінімізацію структур у програмному забезпеченні Avogadro та аналіз взаємодії з GST (PDB ID: 11GS) за допомогою алгоритму FlexX у LeadIT. Взаємодії прив’язування візуалізувалися за допомогою BIOVIA Discovery Studio з параметрами стикування, перевіреними за допомогою порівняння RMSD з експериментальними даними. Результати і обговорення. Аналіз граничних молекулярних орбіталей та дескрипторів пов’язаних з їх енергією показав збільшення активності МХК зі збільшенням їх електрофільності. Хоча на окремих лініях результати, що випадали з даної залежності можуть бути пов’язані з особливостями їх структури. Аналіз молекулярного електростатичного потенціалу показав наявність стеричних перешкод зумовлених великими розмірами атомів хлору, які зменшують можливості для атаки МХК. Зміна енергії Гіббса реакції заміщення теж вказує на легший перебіг заміщення в МХК. Результати молекулярного докінгу показали можливість ефективного ковалентного зв’язування з глутатіон S-трансферазою як МХК так і ДХК. Проте ще однією причиною зменшення активності є можливість гідролізу ДХК-аддукту з глутатіоном, оскільки досліджені сполуки не перешкоджають доступу води при зв’язуванні в активному центрі. Висновки. Зменшення реакційної здатності ДХА в порівнянні з аналогами МХА пов’язані зі стеричними утрудненнями, та впливом атома хлору в перехідному стані. Загалом нижча біологічної активність ДХА пов’язана як зі зменшенням їх реакційної здатності так і з можливістю до гідролізу їх продуктів приєднання до залишків цистеїну. Отримані результати можуть стати основою для створення нових таргетних препаратів з підвищеною ефективністю та селективністю.